Aspirina
Dra. Carmen Navarro

Dra. Carmen Navarro

El Uso De La Aspirina En El Tratamiento Inicial De La Infección Por Covid-19, Podría Ayudar A Disminuir Las Complicaciones

A lo largo de estas últimas semanas, hemos visto el más intenso debate científico sobre el cambiante comportamiento de esta pandemia ocasionada por el SARS-COVID-2 o COVID-19. Los médicos del mundo entero, hemos entrado en un profundo debate que ha puesto a prueba nuestros conocimientos y capacidad de razonar ante las múltiples complicaciones que se presentan en los pacientes que se contagian.

Cada día un reto, cada minuto un nuevo descubrimiento, y al llegar la noche, Sentimos que estamos otra vez como al inicio: mas confundidos y con un conocimiento farmacológico impresionante, y un perfecto dominio de muchos mecanismos de acción molecular. Tenemos un arsenal de guerra conta un microorganismo de apenas 50 a 200 nm de diámetro. 1, y, aun así, seguimos sorprendiéndonos con su capacidad de dañar y de producir un sinfín de complicaciones que, en un considerable porcentaje de paciente, será capaz de producir la muerte.

Pero: ¿que se ha dicho las últimas semanas, como podemos orientar las estrategias de tratamiento para evitar las complicaciones e impedir que muchos pacientes pierdan la vida?

¿De qué están muriendo los pacientes que pasan a las unidades de cuidados intensivos, o los que, lamentablemente se quedan en sus casas?

El 19 de febrero, el “Journal of Thrombosis and Haemostasis”, afirma que existen parámetros de laboratorio, y hallazgos de anatomía patológica en pacientes fallecidos por COVID-19 que demuestran la presencia de una Coagulación Intravascular Diseminada en 138 pacientes fallecidos en Wuhan China, otros dos estudios publicados por la Universidad de Cagliari, en Italia, y otro estudio, también italiano con autopsias en 50 pacientes, donde los hallazgos son similares. 2,3,4.

Este revelación, es de vital importancia, porque en primer momento los tratamientos iban dirigidos a atacar exclusivamente a la desmesurada respuesta del sistema inmunológico ante la invasión del virus o la llamada “TORMENTA DE CITOQUINAS” (reportada como un proceso inflamatorio agudo y grave), y la marcada Neumonía a la que se enfrentaban estos pacientes, ameritando la utilización de técnicas severas de ventilación mecánica, cuyo desalentador resultado nos enseño que mas del 50 % de los casos fallecían en este punto.

¿Por qué ocurre la Coagulación Intravascular Diseminada?

La coagulación intravascular diseminada (CID) es un proceso patológico que se produce como resultado de la activación y estimulación excesiva del sistema de la coagulación y que ocasiona microangiopatía trombótica por depósito de fibrina en la microcirculación y fibrinólisis secundaria. Ha recibido las denominaciones de coagulopatía de consumo, síndrome de desfibrinación y síndrome trombo hemorrágico, si bien CID parece el término aceptado más universalmente, en la CID la estimulación continuada del sistema hemostático desborda la capacidad de control del organismo, lo que lleva a la generación de cantidades masivas de trombina y plasmina, causales de las manifestaciones clínicas fundamentales del síndrome: trombosis, hemorragia o ambas. 5

No olvidemos que la hemostasia fisiológica está exquisitamente controlada por el equilibrio entre los mecanismos que promueven la coagulación y la fibrinólisis. En respuesta a una agresión, la coagulación se inicia a través de la vía extrínseca, con exposición de factor tisular (FT) en el endotelio lesionado, que es lo que ocurre en el caso de la lesión pulmonar en respuesta a la infección por el COVID-19, donde los alveolos, prácticamente estallan luego de la replicación de una sola partícula invasora que es capaz de generar de 10.000 a 100.000 partículas nuevas dentro de cada célula, satura su capacidad, la rompe, y si recordamos la histología alveolar, sabemos que cada alveolo, esta rodeado por un capilar, por lo que no es difícil la exposición del endotelio lesionado a la circulación, dando pie a la cascada extrínseca de la coagulación (activada por el daño endotelial), lo que favorece la generación de trombina.

La vía intrínseca se activará posteriormente para favorecer la generación de grandes cantidades de trombina, enzima que cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina. Además, la trombina induce la agregación plaquetaria y la estabilización del coágulo, necesarias para la formación de un tapón hemostático en los lugares de lesión vascular. 6,7

Sin embargo, analizando los estudios realizados en varios países del mundo, y los liderados por la Dra. Carolina …… en Paraguay,” llama la atención de que la CID en estos pacientes no lleva a hemorragia ni plaquetopenia muy evidente. Hay pacientes con SDRA grave con plaquetas normales, lo que confunde el concepto de CID y el mecanismo normal de la misma, se sigue pensando que este virus activa la coagulación por otro mecanismo. Según la literatura, solo el déficit de Vitamina K justifica las plaquetas normales.” 12

Todo lo anterior, y en presencia de una tormenta de citoquinas en respuesta a la severa inflamación causada por el agente invasor y la destrucción del tejido, explica la cascada de eventos que acompañarán el desarrollo y complicación de la enfermedad.

Recordemos que el organismo dispone de varios sistemas para controlar de forma fisiológica la formación excesiva de trombina: antitrombina, proteínas C y S, trombomodulina e inhibidor de la vía del FT. La fibrinólisis es otro mecanismo importante para la integridad del equilibrio hemostático. Una vez formado el coágulo de fibrina, el endotelio vascular libera el activador tisular del plasminógeno, que inicia la fibrinólisis, con la consiguiente generación de plasmina, que degrada la fibrina en productos de degradación del fibrinógeno (PDF) y dímero D, esto es lo que explica el aumento en sangre de estos productos en los pacientes en estadios tardíos por infección con COVID-19. 8

Coagulacion

¿Como podría la Aspirina contribuir a disminuir las complicaciones en la infección por COVID-19?

La aspirina, es un fármaco con reconocidas acciones como: antiinflamatorio, analgésico, antipirético y antiagregante plaquetario.

Tomando en cuenta todo lo que hasta ahora sabemos del SRAS-COVID-2 o COVID-19, resumiremos los siguientes aspectos:

Sabemos que el virus se une de forma covalente mediante su proteína S o espícula al receptor ACE2, y que el 83% de estos receptores, se ubican en los alveolos pulmonares, 9, esta es una unión netamente física; para que se dé la entrada de la partícula viral a la célula alveolar, debe existir la unión química a la subunidad TMPRSS2 del mismo receptor ACE2, y quien depende de un PH ácido para que el proceso se lleve a cabo. Una vez endocitada la partícula viral, y gracias a sus características de ser un virus ARN monocatenario positivo y con una transcriptasa inversa, tiene la propiedad de hacer miles de copias de sí mismo en la célula infectada hasta que logra destruirla para salir a minar y repetir el procedimiento en las células alveolares vecinas, causando de esta manera un severo daño tisular, que primariamente se traduce como inflamación aguda y severa y posteriormente, según estudios de laboratorio y anatomía patológica recientes, desencadena una Coagulación Intravascular Diseminada.

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En este sentido, podríamos decir que la utilidad de la Aspirina, en los episodios tempranos de la enfermedad estaría justificado por sus acciones como:

Antiinflamatorio

Alcalinizar el PH a nivel del receptor TMPRSS2, disminuyendo de esta manera su capacidad de ser endocitado.

Acción antiagregante plaquetario

Es un medicamento relativamente económico y accesible.

Debemos recordar de la Aspirina los siguientes aspectos:

Farmacocinética y farmacodinamia en humanos

Su absorción es rápida y completa después de su administración por vía oral. Su biotransformación es principalmente por hidrólisis en tracto gastrointestinal, en hígado y en sangre, siendo finalmente metabolizado en el hígado y eliminado por vía renal. En 15 a 20 minutos es hidrolizado a salicilato y su vida media depende de la dosis y del pH urinario, alrededor de 2 a 3 horas con dosis bajas y únicas, 20 horas o más con altas dosis, que cuando son repetidas su duración promedio es de 5 a 18 horas después de una dosis simple, en las presentaciones de liberación prolongada o en cápsulas. Es un salicilato acetilado. Los efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios del ácido acetilsalicílico se deben a las asociaciones de las porciones acetilo y salicilato de la molécula intacta, así como a la acción del metabolito activo salicilato. El efecto inhibidor irreversible de la agregación plaquetaria implica específicamente a su capacidad para actuar como donante de acetilo a la membrana de la plaqueta. Mecanismo de Acción: Los salicilatos inhiben la actividad de la enzima ciclooxigenasa para disminuir la formación de precursores de las prostaglandinas y tromboxanos a partir del ácido araquidónico. Aunque muchos de los efectos terapéuticos y adversos de estos medicamentos pueden ser debidos a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (y la consiguiente reducción en su actividad) en diferentes tejidos, hay otras acciones que también pueden contribuir significativamente a sus efectos terapéuticos.

Desde el punto de vista antiinflamatorio, pueden actuar periféricamente, inhibiendo probablemente la síntesis de prostaglandinas y posiblemente la síntesis y/o acciones de otros mediadores de la respuesta inflamatoria. También puede estar implicada la inhibición de la migración de los leucocitos, la inhibición de la liberación y/o acciones de las enzimas lisozomales y acciones sobre otros procesos inmunológicos y celulares en el tejido mesenquimal y conectivo.

Como antiagregante plaquetario:

El ácido acetilsalicílico afecta a la función plaquetaria, inhibiendo la enzima prostaglandina ciclooxigenasa en las plaquetas, y por lo tanto impide la formación del agente agregante tromboxano A-2. Esta acción es irreversible, los efectos persisten durante la vida de las plaquetas que han sido expuestas. El ácido acetilsalicílico también puede inhibir la formación del inhibidor de la agregación plaquetaria prostaciclina (prostaglandina I2) en los vasos sanguíneos; sin embargo, esta acción es reversible. Estas acciones pueden depender de la dosis. Aunque hay algunos estudios que indican que dosis menores a 100 mg al día, pueden no inhibir la síntesis de prostaciclina; aún no se ha determinado la dosificación óptima que podría suprimir la formación de tromboxano A-2 sin suprimir la formación de la prostaciclina. 10

Contraindicaciones:

Antecedentes de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, pacientes con úlcera péptica, hemofilia y otras discrasias sanguíneas, insuficiencia renal avanzada, cirrosis hepática, asma o pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes. No debe usarse en infecciones por influenza o varicela, ya que su uso se ha asociado al Síndrome de Reye en niños menores de 14 años.

Interacciones medicamentosas:

Potencializa el efecto de anticoagulantes orales, heparina y agentes trombolíticos, también de los hipoglucemiantes orales. Su uso conjunto con alcohol o agentes antiinflamatorios noesteróideos aumenta el riesgo de efectos gastrointestinales. Antagoniza el efecto antihipertensivo del captopril; por eso es muy importante estar pendientes de este grupo de pacientes en caso de usarlos en ellos, aunque existen estudios que desmienten esa aseveración, probablemente pueda ocurrir lo mismo con los inhibidores de la ECA, por lo que sugiero no ignorar estos puntos citados.

Por su efecto en el balance ácido-base, los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden incrementar el riesgo de intoxicación por salicilatos en pacientes que reciben grandes dosis de ácido acetilsalicílico. 10

Dosis recomendada de la Aspirina

Va a depender de la edad de los pacientes y de la necesidad farmacológica para tratar cada síntoma en particular, según eso podemos evaluar las siguientes recomendaciones:

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Adultos mayores de 14 años:

Analgésico y antipirético:

500 mg cada 3 horas, 500 mg cada 8 horas, 500 mg a 1 gramo cada 6 horas.

Antirreumático:

5 a 5.5 g al día en dosis divididas.

Antiagregante plaquetario:

 500 mg a 1 g al día en una sola dosis.

Reumatismo, neuralgias, cefalea, estados febriles como gripe: Una tableta cada 4 horas.

Reumatismo articular agudo:

2 a 4 tabletas cada 4 horas.

Dolor consecutivo a extracciones dentarias, dolor por fractura, esguinces: 2 a 4 tabletas cada 4 horas.

Niños mayores de 6 años: 1 tableta de 100mg 2 ó 3 veces al día.

Niños de 1 a 3 años: 1 tableta de 100mg 2 ó 3 veces al día.

Niños de 3 a 6 años: 2 tableta de 100mg 2 ó 3 veces al día.

Debemos recordar, que cada paciente es un caso particular, que si bien es cierto que aproximadamente el 80% de los pacientes infectados tendrán pocos o ningún síntoma, el otro 20% puede presentar complicaciones severas, y no necesariamente se trata de pacientes con comorbilidades como la diabetes o la hipertensión arterial, no podemos dar por sentado ninguna terapia contra este virus, lo ideal es tratar al máximo los síntomas de la primera etapa o fase de infección temprana,  quizá, en este momento, es donde la aspirina podría jugar un interesante papel al ayudar a disminuir la respuesta inflamatoria y la secundaria agregación plaquetaria que posteriormente conducirá a una Coagulación Intravascular Diseminada, aunque sabemos que, aparentemente, esa CID no obedece primariamente a la agregación plaquetaria si no a la activación de otros mecanismos inmunológicos de defensa como son los llamados NETs o Trampas Extracelulares de Neutrófilos descritos en la década de los 2000 por Arthur Zychlinsky. 13, quien descubrió que las células inmunes de mamíferos llamadas neutrófilos, usan una enzima llamada Elastasa de Neutrófilos (NE), para escindir los factores de virulencia bacterianos y que más tarde se demostró que funcionan igual para hongos y virus, produciendo una red de fibrina a nivel extracelular, lo que explicaría el mecanismo de la CID por la vía de la inmunotrombosis y no por la agregación plaquetaria.

De ser así, lo más indicado en estos pacientes sería utilizar anticoagulantes o heparina de bajo peso molecular en las etapas tempranas de la infección por COVID-19, tal como lo señala la Dra. Carolina … en su protocolo usado en Paraguay con excelentes resultados. 12

Uso-de-la-Aspirina-Covid-19

Si el paciente avanza y se complica, la Aspirina, no sería únicamente el fármaco de elección, recordar que, en este caso, las medidas irán dirigidas al uso de antivirales, bolos de esteroides, Heparinas de bajo peso molecular, antibióticos, ventilación en Unidad De Cuidados Intensivos y el uso de Plasma Rico en Plaquetas entre otras medidas, según el estado de cada paciente y los recursos de cada centro en particular.

Estamos aún en la búsqueda de la mejor terapia, y esa debe ser la que nos permita atacar tempranamente los síntomas para evitar que la infección avance, según las características farmacológicas de la Aspirina y lo que hasta hoy conocemos del virus y los síntomas de la infección, esta podría aportar beneficios en las primeras etapas de la enfermedad.

REFERENCIAS:

  1. https://es.wikipedia.org/wiki/SARS-CoV-2
  2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.14768
  3. (https://www.repubblica.it/salute/medicina-e-ricerca/2020/04/14/news/coronavirus_puo_provocare_trombosi_polmonare_e_aggravare_la_situazion
  4. https://secardiologia.es/blog/11495-coronavirus-no-solo-neumonia
  5. Disseminated intravascular coagulation..N Engl J Med, 341 (1999), pp. 586-92
  6. Mann KG..Thrombin formation..Chest, 124 (2003), pp. 4S-10S
  7. Mackman N..Role of tissue factor in hemostasis, thrombosis and vascular development..Arterioscler Thromb Vasc Biol, 24 (2004), pp. 1015-22
  8. Carr JM, McKinney M, McDonagh J..Diagnosis of disseminated intravascular coagulation. Role of D-dimer..Am J Clin Pathol, 91 (1989), pp. 280-7
  9. www.maternofetalla.com
  10. Goodman y Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. Ed. Médica panamericana. México D.F. 8ªed. 1995
  11. http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/%C3%81cido%20acetilsalic%C3%ADlico.htm
  12. Dra. Carmen Carolina Fernández yoajere@yahoo.com
  13. http://www.sah.org.ar/revista/numeros/09%20Inmunotrombosis%20vol%2019%20n3.pdf

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